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饶毅:老兵不死 百年亿蝇为哪般

  研究果蝇有什么意义?

  几毫米长的昆虫,为何一百多年活跃在生物科学研究的中心?

  一文不值的蝇子为何今天还是数以千计博士教授养家糊口的道具?

  脑中有百亿神经细胞的人为何还不理解仅几十万神经细胞的果蝇?

  1933、1947、1995和2011年四次诺贝尔奖分别给六位研究果蝇的科学家,果蝇研究今天仍兴旺。

  麦克阿瑟将军所谓“老兵不死”,对果蝇研究似亦适用。

  并非罕见:国内轻视科学国外误判果蝇

  中国文化长期存在轻视理论的倾向,发展到文化大革命期间表现突出,导演出令人记忆深刻的电影镜头:农学院(彼时所谓“共产主义劳动大学”)的教授在上课的时候,讲“马尾巴的功能”。这种故意将教育和科学推到极端以便嘲笑的做法,今天虽不很多,但并未绝迹。与其相似的否定自然科学的思维,在中国和中文世界有各种翻版不断出现。典型的是做应用和做技术的轻视做科学和做基础的,不过轻飘飘否定基础科学逻辑的延伸,等同文革期间的说法:知识分子无用,既不能做工,又不能务农。也就是说所有不是工人、农民的人都是寄生虫,要按原始社会设计现代社会、否定历史自然发展的科学和文化等方面的职业。现代一些趾高气昂地对自己不懂的科学课题指手画脚的人,在本质上无异于文革期间编造“马尾巴功能”闹剧的剧作家,当时讥笑弱势的教授貌似俏皮的剧作家,映照了反智的文化,实践证明,历史的笑料是导致剧作的政治负责人、而不是教授。

  哈佛大学教授不刻意歪曲科学,但也曾误判果蝇研究的重要性。比如,1923年William Wheeler轻蔑地称遗传学为生物学参天大树上一个自我陶醉的、根基有限的“亲爱的小肢芽”,而哈佛大学古植物学家Jeffrey到1925年还看不上果蝇研究。我们现在知道,被历史所扬弃是他们的判断和言论。

  也常有人以为可以告别果蝇,却有其他科学家认为果蝇仍大有可为,果蝇研究不断给人类以启示。

  果蝇研究的历程

  果蝇(fruit flies)是英文俗称,拉丁名Drosophila原意“爱露”(露水的露)。果蝇取材方便,香蕉、苹果放在窗户能收集果蝇。亚里士多德时代就记载了果蝇,1910年美国遗传学家摩尔根(Thomas H Morgan)以果蝇作为研究工具发表论文,他和学生奠定了果蝇的百年辉煌。

  1933年诺贝尔奖给摩尔根,因为他自己与学生从1910年到1915年为主,用果蝇的研究完善和丰富了基因的染色体学说;

  1947年诺贝尔奖给摩尔根的学生Hermann Joseph Muller,他在1927年用果蝇发现用X线可以诱导遗传突变,确定遗传突变有物理基础;

  1995年诺贝尔奖给摩尔根学生Sturtevant的学生Ed Lewis、以及德国的ChristianeNüsslein-Volhard和美国的Eric Wieschaus,他们用果蝇研究发育,Lewis是1950到1970年代的工作,Nüsslein-Volhard和Wieschaus是1970年代末期到1980年代的工作,Nüsslein-Volhard和Wieschaus的工作导致全世界研究果蝇的第二次高潮;

  2011年的诺贝尔奖给在法国工作的Jules Hoffman,他用果蝇研究先天免疫,主要工作出现于1995年,当时已经是第二次果蝇研究高潮的尾端,很多人认为果蝇又要过时了。他和同事在果蝇发现对抵抗细菌感染果蝇重要的基因Toll,而此前Nüsslein-Volhard和其他实验室的研究发现Toll编码的蛋白质及其相关的信号转导通路参与果蝇腹背轴的形成。Hoffman等发现此信号转导通路从Toll受体开始不仅参与腹背轴形成、也参与抗感染,而在配体Spatzle以上只参与腹背轴形成、不参与抗感染。不久,多个实验室--耶鲁大学的Charles Janeway和德州大学西南医学中心的Bruce Beutler等--多个实验室证明Toll类似的蛋白质在哺乳类也参与先天免疫。

  当然,这些研究并非一百年来果蝇研究的全部,还有精彩的,如生物钟的分子机理,代表性科学家为已故的加州理工学院Seymour Benzer、Rockefeller大学的Michael Young、Brandeis大学的Jeffrey Hall和Michael Rosbash。他们的工作揭示了参与生物钟的基因,其后Joseph Takahashi等发现小鼠生物钟的分子,证明从果蝇到人有极为相似的机理。

  研究果蝇直接对于遗传学、演化、发育生物学起了关键作用、对神经生物学起了重要作用、对细胞生物学和免疫学起了作用,而通过遗传学推动了多个基础和应用学科的发展,间接影响很广。

  果蝇还没老死?

  一百多年后,果蝇仍然是很多人使用的研究工具,而且不断出现重要发现。很多机构仍然重视果蝇研究,例如,美国最大的慈善机构休斯医学研究所(HHMI),近年以重金新建研究部门(称Janelia farm),其领导是1982年发明果蝇转基因技术的Gerald Rubin。Janelia农场主要的目标是神经环路和现代成像,而这两个方向目前都有相当大的力度是以果蝇的神经系统为对象。美国诺贝尔奖得主密度最高的Rockefeller大学,近年招聘9个新的教职其中3个是研究果蝇的…

  果蝇研究为何经久不衰?

  从研究方面来说,最早用果蝇是因为养起来容易(给点香蕉、苹果泥都可以)、繁殖快。从遗传学来说,果蝇染色体数量少只有4对,其中第四号染色体很小。到1933年以后,果蝇多线型染色体的发现,便于研究基因与染色体的关系、容易对有些基因进行物理定位(如果突变影响了可见的染色条带)。基因条带从此用了几十年,一直到果蝇基因组测序后才很少人用。

  一个生物为很多研究者所用,不同研究者制造不同工具与大家共享,导致该生物体成为模式生物。斯坦福大学的David Hogness在1970年代与大家共享克隆果蝇基因的方法。1982年,当时在Carnegie Institute of Washington的Rubin与Allan Spradling发明P转座子介导的果蝇转基因方法,以此衍生了多个方法,如1987年瑞士的O’Kane与Gehring发明果蝇的enhancer trap,1988年美国的Lynn Cooley与Spradling用P转座子进行插入性遗传突变等等。德国的Tautz与Pfeifle于1989年发明用非同位素方法进行原位杂交,改观了基因表达的检测。1989年美国芝加哥大学的Golic与Linquist将酵母Flp/FRT系统引入果蝇有利于果蝇遗传分析,1993年加州大学伯克利分校的许田与Rubin将其衍生后用于嵌合体分析。1993年哈佛医学院的Brand与Perrimon将细菌Gal4-UAS引入果蝇,历经二十年很多人通过用它进行基因表达的时间和空间控制。1999年斯坦福大学的骆利群与李次明很巧妙地建立MARCM方法,可以分析单个细胞基因差别带来的表型(Lee and Luo, 1999)。2000年,落后于老鼠十几年后,Golic和他的中国研究生荣当时在犹他大学终于发明了果蝇的基因剔除技术(Rongand Golic, 2000)。德国的Nagel等(2003)和美国的Boyden等(2005)发明光遗传学技术,现在可以用光刺激和抑制神经元活动,其应用在果蝇中最多、最快。而可逆性抑制神经递质释放的技术(Kitamoto,2001),迄今只能在果蝇做。今天,果蝇还被作为研究癌症和其他疾病的模型(Brumby and Richardson,2005;Bilen and Bonini,2005; Harvey et al.,2013;Gonzalez,2013)、并可用以筛选治疗方法和药物(Gonzalez,2013)

  果蝇的研究对高等动物有什么意义?这取决于研究的问题。基本的遗传学规律从果蝇到人很相似。而参与具体生物学过程的基因,就不是很容易事先预计是否相似。有些看起来好像应该会相关的,后来发现无关。如果蝇的性决定(形成雄性还是雌性果蝇),取决于XY和XX染色体,表面上好像和人相似,其实不同。1980年代、1990年代发现果蝇和人的性决定基因后,它们用的基因绝大多数毫不相同。有些生物学过程,果蝇和人好像很不一样,却有相似的分子机理。胚胎发育的基因就是很好的例子。果蝇胚胎是功能合胞体,在早期胚胎分裂时,只有细胞核分裂,没有细胞膜分裂,直到几千个细胞核再开始形成细胞膜,变成分开的细胞。而哺乳类胚胎,当然是一个细胞分裂成为两个细胞,几千个都是分开的细胞,而不是几千个细胞核共用一个细胞。这样巨大的差别使很多人认为研究果蝇早期发育可能对人类无意义,是科学家浪费钱钻牛角尖。但是,研究了控制果蝇发育的基因后,找它们的哺乳类(包括人类)的相应基因,结果不仅在原理上果蝇和人相似,而且在有些具体基因上也相似。因此,研究果蝇的发育为研究高等动物的发育带来了根本的突破。

  麦克阿瑟引言的后半句是“战士只消隐”,果蝇何时fade,恐怕不是目前在世的人能见到。一个生物是否用到尽头?下一个前沿是什么?这样的问题只有少数人能回答正确,而且需要冒险。多数人要等到结果出来后,才恍然大悟赶紧跟风放弃一个生物,或跟上使用一种生物,研究一些新的问题。

  进一步阅读:

  Bilen J, Bonini NM (2005) Drosophila as a model for human neurodegenerative disease.Annu Rev Genet 39:153-171.

  Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K (2005) Millisecond-timescale,genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci 8:1263-1268.

  Brand AH, Perrimon N (1993) Targeted gene expression as a means of altering cellfates and generating dominant phenotypes. Development118:401-415.

  Brumby AM, Richardson HE (2005) Using Drosophila melanogaster to map human cancerpathways. Nat Rev Cancer 5:626-639.

  Cooley L, Kelley R, Spradling A (1988) Insertinal mutagenesis of the Drosophila genomewith single P elements. Science239:1121-1128.

  Golic KG, Lindquist (1989) The FLP recombinase of yeast catalizes site-specificrecombination in the Drosophila genome. Cell59:499-509.

  Gonzalez C (2013) Drosophila melanogaster: a model and a tool to investigate malignancyand identify new therapeutics. Nat RevCancer 13:172-183.

  Harvey KR, Zhang X, Thomas DM (2013) The Hippo pathway and human cancer. Nat Rev Cancer 13:246-257.

  Jeffrey EC (1925) Science 62:3-5.

  Kitamoto T (2001) Conditional modification of behavior in Drosophila by targetedexpression of a temperature-sensitive shibire allele in defined neurons. J Neurobiol 47:81-92.

  Kosman D, Mizutani CM, Lemon D, Cox WG,McGinnis, Bier E (2004) Multiplex detection of RNA expression in Drosophilaembryos. Science 305:846.

  Lee T, Luo L (1999) Mosaic analysis with a repressible cell marker for studies ofgene function in neuronal morphogenesis. Neuron22:451-461.

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  Rubin GM and Spradling AC (1982)Genetic transformation of Drosophila with transposable element vectors. Science 218:348–353.

  Rubin GM and Lewis EB (2000) A brief history of Drosophila''s contributions togenome research. Science 287:2216–2218.

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  Toll与先天免疫

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  作者介绍

  饶毅,博士 北京大学生命科学学院院长, 北京生命科学研究所资深研究员,学术副所长美国西北大学神经内科学Elsa Swanson讲席 教授、Feinberg临床神经科学研究所研究主任。


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