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“千人专家”沈奔团队PNAS发表重大进展

来源:生物通 2017-12-29 16:19:17

  斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute,TSRI)佛罗里达校区的一支跨国科学家团队通过未知功能结构域(domain of unknown function,DUF)和半胱胺酸裂解酶结构域(cysteine lyase domain,SH)双结构域系统进化分析,在细菌基因组中发现了49个潜在抗癌物质。

  此前该研究团队曾报道过一种名为LNM E1的前列腺癌-杀伤性复合物。最新发表在《PNAS》杂志的文章显示,细菌基因中隐含大量更有效的杀癌复合物,这次他们竟然发现了整个LNM分子家族。

  雷拉霉素(Leinamycin,LNM)是一种很有前途的抗癌药物,科学家首次在一种土壤细菌中发现了它。一晃30年过去了,从此人们再没找到任何一种LNM类似物。2015年,沈奔(Ben Shen)博士和他的同事们通过编辑细菌基因组获得了一种名为LNM E1的化学产物,他们和中南大学湘雅国际转化医学联合研究院段燕文研究团队合作发现LNM E1可与前列腺癌细胞中的活性氧发生反应,引发癌细胞死亡。

  “我们明知道这种分子有用,但距离成药还需要更多变体才能在动物模型中优化它的疗效,”沈博士说。并不是没有尝试过,遗憾的是,由于结构十分复杂,合成LNM E1类似物异常艰难。

  于是,TSRI化学系教授沈奔博士带领的研究团队决定向大自然寻求帮助。幸运的是,当沈博士把目光投向天然产物文库倡议(Natural Products Library Initiative)后,他们顺藤摸瓜一口气发现了49种细菌携带潜在LNM型天然产物编码基因。

  为了证实这些类似物的有效性,研究小组分离了其中几种新LNM复合物,表征了两种化合物的结构,并将其命名为guangnanmycins(音译:广南霉素)和weishanmycins(音译:微山霉素)。

  他们现在已经掌握了LNMs化合物结构多样性的关键线索:尽管细菌进化出了许多具有相似特征的LNMs,但是诸如核心支架的组成原子结构等微小差异也会影响LNMs的抗癌效果强弱。下一步,研究团队打算进一步研究LNM分子与癌细胞的相互作用,在活细胞乃至活动物内寻求LNMs的改善思路。

  自然生物利用简单的元素生成了各种各样的天然产物。受大自然启发“组合生物合成(combinatorial biosynthesis)”应运而生。近年来迅速发展的组合生物合成技术为微生物活性代谢产物的结构修饰提供了新的方法。通过基因水平合理的代谢途径改造工程,可获得结构新颖的类似化合物。

  研究团队将组合生物合成方法和生物信息学结构多样性预测法结合起来,成功挖掘出了原本停滞不前的天然LNM家族产物新成员,鉴于LNM的强大抗癌作用,这些重要发现将极大促进新药开发。文中采用的研究策略也为其他天然化合物的快速和精准发现提供了重要线索。

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