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马兜铃酸被指致癌冤不冤?

来源:南方日报 作者:严慧芳 2017-10-25 11:48:18
内容摘要: 多名专家也对这项回顾性研究提出了一些疑问:如“马兜铃酸突变指纹”特异性有多高?其他药物或病毒感染是否也会引发这种突变?研究是否已经剔除肝炎等混杂因素?仅此一篇科学文献是否足够指导实际应用?

  马兜铃酸又摊上大事了。近日,《科学》杂志旗下转化医学子刊在封面刊发了一篇报道,研究者对包含中国台湾、内地在内的1400个肝癌患者肿瘤样本进行回顾性研究,利用外显子组测序手段,发现亚洲样本的马兜铃酸暴露突变印记明显高于欧美的样本,得出亚洲肝癌的发生与马兜铃酸存在相关性的结论。

  马兜铃酸此前因被发现肾毒性,早已“臭名昭著”。此次被指出又与肝癌有关,更是成了朋友圈中的“过街老鼠”。不少微信公号直接打出“马兜铃酸致肝癌”的标题,还有的列出一大堆含有马兜铃酸的中成药名单,称可以“丢进垃圾桶了”。但是,医生群体里却为此吵翻了天。

  引发热议的“重磅研究”

  广东省第二人民医院药学部主任药师梅清华告诉记者,《Science Translational Medicine》期刊2016年的影响因子高达16.796,可见这个研究的确有分量。

  科普作家“菠萝”对这篇论文进行解读时也用了“重磅研究”的字样。他指出,马兜铃酸能诱导细胞内产生一种非常特别的突变,即“马兜铃酸突变指纹”。上述研究对亚洲各地肝癌样本进行基因检测发现,中国大陆47%,台湾78%,东南亚56%的肝癌样本携带“马兜铃酸突变指纹”,而欧美的肝癌患者样本只有不到5%存在这种特征。为此,菠萝呼吁:有毒的中草药不要乱吃。

  马兜铃酸是一种在马兜铃属植物中发现的化合物,上一次被人们所熟知,跟它的肾毒性有关。1993年比利时发现有女性患者服“中草药制剂”减肥治疗后出现进行性肾损害,之后找出真凶——减肥药中的马兜铃酸(aristolochic acid,AA)。

  2002年,国际癌症研究机构将马兜铃酸列为1类致癌物,表明其致癌性已有足够证据。随后,国家食品药品监督管理局陆续取消了关木通、广防己和青木香这三种马兜铃酸含量较高的药物标准。有研究显示,马兜铃酸不但可以导致尿毒症,还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。而此次与肝癌扯上关系,又让马兜铃酸“罪加一等”。

  马兜铃酸致癌不用谈剂量?

  不仅在朋友圈,马兜铃酸在医生群里也成了“网红”。但多篇解读文章将矛头对准中医中药,让不少业内专家们觉得:“炒作太过了”。

  多名专家也对这项回顾性研究提出了一些疑问:如“马兜铃酸突变指纹”特异性有多高?其他药物或病毒感染是否也会引发这种突变?研究是否已经剔除肝炎等混杂因素?仅此一篇科学文献是否足够指导实际应用?

  香港中文大学公共卫生学院唐金陵教授认为,这篇科学研究值得引起我们对中药毒性的警觉,但如果就此以点带面来全面否定中医,显然不妥当。

  医生们关注的是研究本身的科学性,而作为普通市民,李龙(化名)更关注的是家里药箱里的“复方蛇胆川贝散”和刚配的中药材细辛该不该扔掉。这两者都被列入了含马兜铃酸的“黑名单”中。

  更让他关注的是,多篇文章重复了一个信息:“马兜铃酸毫无安全剂量可言”。这是否意味着一旦吃过含马兜铃酸的药物,体内就已经存在不可逆的损伤呢?

  对此,北京大学公卫学院研究卫生毒理学的郝卫东教授解释,一般认为,外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有阈值的,即达到一定的剂量水平才对机体产生毒性作用。而遗传毒性致癌作用和致突变作用则无阈值,即只要接触就可能产生有害作用。“比如接触1分子的致癌物,致癌的分子就可能进入体内作用于体细胞基因引起突变,如果这个基因是癌基因的话,这个细胞就会变成启动细胞,在一定条件下长成肿瘤。”“但这只是理论上的说法,现实生活中,致癌物有很多种,比如你吃的煎炸食品中就可能含有多环芳香烃,这也是一种强致癌物。进行致癌物零管理几乎不可能。”因此,虽然从理论上来说,只要接触致癌物就可能导致肿瘤,但仍存在概率问题。从表面上来看,要在人群中观察到致癌概率增高,还是跟剂量有关系。

  中药毒性问题还要做更多研究

  广东省中医院临床药剂师向俊告诉记者,据不完全统计,明确或可能含马兜铃酸的中药材有朱砂莲、天仙藤、细辛、寻骨风、马兜铃、汉中防己、追风藤、淮通、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草、威灵仙等数十种。马兜铃、细辛常作止咳平喘药,故这类中成药常含有马兜铃酸。

  用于治疗肺寒痰饮积聚引起的咳喘和鼻炎的中药材细辛,研究发现,马兜铃酸主要集中在其地上部分。在2005版以后的《药典》,已经把细辛的入药部位修订为马兜铃酸含量极低的根及根茎(地下部分)。“‘龙胆泻肝丸引发肾衰事件’后,国家食药监总局已将马兜铃科的关木通改成毛茛科的川木通作为替代。很多含有马兜铃科中药广防己的中药方剂或中成药,已经改为不含马兜铃酸的防己科植物粉防己作为替代品。”

  “是药三分毒,不应该因为马兜铃酸否认所有中药,就像不能因为链霉素致聋就否认所有抗生素一样。”向俊认为,老百姓日常所用中药都是补益类,基本上不含马兜铃酸,与接触黄曲霉素的机会相比是少之又少,因此不必恐慌。

  中国中医科学院望京医院一篇署名尹璐的文章指出,中国肝癌高发,跟巨大的乙肝病毒携带人口基数有关。而中医从未否认中药的毒性,《本草纲目》就有“有大毒、有小毒、不宜久服、不作内服”等描述。就临床比较常用的细辛,宋代就有《本草别说》记载“细辛不过钱”的说明。目前老百姓的用药乱象不仅仅存在于抗生素,对中药毒性的认识也远远不够。这次研究让上百种中药背了肝癌的锅,专家讨论认为,“该研究样本量少、患者是否有马兜铃酸接触史不明确,马兜铃酸引起的突变是否即肝癌驱动突变不明确,因此还需要进一步的研究。”

  郝卫东教授也认为,“中药毒性问题应该引起更多关注,做更多相关研究。”

  据悉,关于中药毒性数据库建立已经正在筹划。科技部、国家中医药管理局今年5月发布的《“十三五”中医药科技创新专项规划》中,明确指出要“突破中药及其注射剂安全性评价关键技术,建立中药毒性物质和致敏物质等相关数据库”,并提出要“明确200-300种常用中药的潜在毒性物质和机制,建立潜在毒性物质相关数据库”。针对毒性中药安全性问题的担忧,规划还要求“选择20-30种毒性中药,以“量-毒-效”相关性为核心,根据毒与效及其基本要素明晰毒性与药效的物质基础,揭示毒性与药效的作用机制,建立符合有毒中药特点的质量控制标准,健全中药安全性评价研究。”

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