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“千人专家”袁钧瑛:从上海女孩到美国院士

来源:文汇报 作者:郑蔚 2017-08-16 10:20:07
内容摘要: 希望能从细胞分子的最基本的层面上,对治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等有所突破,是袁钧瑛现在全力攻克的科研难关。

袁钧瑛在中科院实验室。(除署名外,均采访对象供图)

袁钧瑛和中科院生物与化学交叉研究中心研究生夏令营的同学合影。郑蔚摄

袁钧瑛与家人出游。

  “您还记得美国国家科学院公布您当选美国科学院院士的那天,您在忙什么吗?”

  问起这事,袁钧瑛院士笑了起来,“那天,美国科学院开始怎么也找不到我,因为我把手机关了。后来他们电话打到我家里,是我先生俞强接的电话。但他也没法打通我的电话,只能在微信中留言。”

  这一天是今年的5月2日,作为哈佛医学院终身教授的袁钧瑛正在匹兹堡大学做学术报告。按惯例,报告者要在大会报告前与主办方的多位同行学术交流,为此她关了手机。

  “您事先没有得到任何今年可能成为美国科学院院士的信息?”

  “没有,绝对没有。美国科学院的保密工作做得非常好。在今年新院士名单公布后,参加院士投票的丘成桐院士才对我说,他看到我在新院士候选人名单上的排名很靠前,他非常高兴。”

  “被评选为美国科学院院士后,美国科学院或者哈佛大学给院士什么福利吗?”

  她想了想:“什么福利和待遇都没有啊。美国科学院祝贺信中通知我要交400美元的院士会费。”

  袁钧瑛,1958年出生于上海,是今年美国科学院当选的院士中唯一出生于中国大陆的科学家。她是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一,也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。

  当她第一次从空中俯瞰纽约哈德逊湾时,纽约、以及后来毁于“9·11”事件的双子塔,这些和她后来研究了三十多年的细胞一样,都是陌生而神秘的。那是1982年的5月。

  那时,美国选拔国外留学生的GRE和TOFEL考试,还未获准在中国大陆进行。中美联合培养生物化学类研究生计划(CUSBEA)项目为中美学子架起了跨越大洋的桥梁。该计划的发起人吴瑞先生是美国康奈尔大学的教授,他早在20世纪70年代早期就建立了DNA测序技术,曾因此获得诺贝尔奖的提名。当他得知李政道教授发起了为中国培养物理类研究生的项目(CUSPEA)后,也向中国政府提出了为中国培养生物化学类研究生的这一计划,并理所当然地得到了决心奋起直追世界先进科技水平的中国政府的大力支持。

  袁钧瑛就是首届CUSBEA的博士生。

  科学研究要从经典、原始的文献开始

  尽管哈佛大学还在放假,但袁钧瑛的博士生导师保罗·帕德森教授仍亲自去波士顿车站接她,并开车将她送到宿舍,还给她买了一盘盛着香蕉、苹果的水果盘和一份蔬菜沙拉作午餐。

  “那个时候的波士顿正在放暑假,帕德森教授走了以后,我看着蔬菜沙拉吃不下去,心想美国人怎么跟兔子一样的,吃生的菜叶子? 因为那时听说美国有多危险,我也不敢一个人出去,结果只能一个人在房间里吃水果。”袁钧瑛笑着回忆刚到美国时的种种不适。

  她就靠那一盘水果撑了三天。到了第三天晚上,她忽然想起,来之前妈妈给了她一张纸条,让她把一包东西带给一位朋友。于是,她就赶紧跑到拐角的电话亭里面给妈妈的朋友打电话。对方一接到电话就问:“你吃了吗?”一听这句话,她的眼泪就流下来了。她这时才体会到,中国人从生活里提炼出来的这句问候语,真的是最亲切最实在不过了。这家人听说袁钧瑛竟然饿了三天,立即开车来接她到家里吃饭。

  比蔬菜沙拉的挑战要严峻得多的,无疑是美国博士生的课程。袁钧瑛记得她在复旦大学生物系读本科的时候,最苦恼的是看不到国外最新出版的科技文献。

  但在哈佛读博就完全不一样了:教授每天给学生发一大堆科技文献回去看,然后第二天上课讨论。

  “那时我们读的都是研究领域最经典、最原创的文献。就是看它最原始的发现是怎么开始的,后来的研究又是怎么一点一点深入的。科学家最重要的本领,就是能做到最原创性的发现。现在学生的注意力都集中到如何才能在高影响因子的核心期刊上发表论文去了。要知道科学上的很多重要的原创性的发现,最初不一定发表在核心期刊上。去年获得诺贝尔生理学和医学奖的日本科学家大隅良典,他最初有关细胞‘自噬作用’的几篇研究论文,都不是发表在很重要的核心期刊上。”袁钧瑛说。

  在研究原创性文献的过程中,袁钧瑛注意到,此前的学者只是观察到了细胞死亡。比如,在人体胚胎的正常发育过程中,胎儿最初的手掌如同一个圆盘,尚未分出5个手指。随着生长发育进程,手指间的细胞渐渐死亡,最初的“圆盘”才出现了5个手指。如果在发育的过程中出现遗传基因的突变,有的应该死亡的细胞没有死亡,就会出现两个手指连在一起的“并指”现象。但她发现,并没有人对此进行研究:细胞死亡本身是怎么发生的?为什么在疾病中有的应该死亡的细胞没有死亡,而有的不应该死亡的细胞却死亡了?

  促使袁钧瑛把“细胞死亡的机理”作为科研主攻方向的,还有一件事:教授在讲述帕金森综合症、老年痴呆等神经退化性疾病时,将几位病人带到课堂上,这让袁钧瑛的触动很大。这些病人有的竟然像非洲饥民一样瘦得皮包骨,还有的患了“舞蹈症”,坐在轮椅上完全不受自己神经控制地舞动。这些神经退化性疾病的共性都是因为不同的神经细胞死亡了。上完这节课,袁钧瑛不禁产生一个疑惑:为什么在这些病人中不同的神经细胞会选择死亡呢?

  她从神经生物学课上获悉,在完全正常的发育过程中,大约50%的神经细胞会死亡。当时学界对神经细胞死亡原因的解释是:“这些细胞是饿死的。”袁钧瑛认为这个解释不合逻辑,因为发育是一个很程序化的过程,被动地饿死和发育的程序性之间有矛盾。

  为此,袁钧瑛特地去请教一位有名的教授。这个教授回答说:“细胞死亡是因为它们不重要才饿死的。”

  多年后,俩人再次笑谈起当初的问答。那位教授坦诚说:“我错了。”如今,他也在研究细胞死亡。

  在哈佛读博的第二年需要选实验室了。袁钧瑛找了半天,也没有在哈佛找到一个专门研究细胞死亡的实验室。于是,她去找研究生部主任说:“我找不到一个感兴趣的实验室。”

  “现在回想起来,我当初说这话的胆子也真是够大的。也许人家会想:你一个中国学生,英文都不怎么好,敢说哈佛没有一个实验室让你感兴趣?但哈佛有一个非常好的传统,就是特别尊重学生的创造性思维。研究生部主任就说,那你可以到剑桥、到麻省理工去找啊。听了这话,我特别高兴,因为我知道麻省理工有个实验室正在做细胞研究。”

  直到她当教授多年后才知道,当时哈佛的研究生部内部对此也进行了激烈的争论。因为如果她作为哈佛的博士生去麻省理工的实验室,哈佛必须出一笔钱给麻省理工。哈佛研究生部主任爱德华·克尔维茲后来对她说:“事实证明,我们哈佛这么做也没有吃亏:因为我们还是把你要回来做教授了!”

  她的发现证明了导师的猜想

  袁钧瑛在麻省理工的导师鲍勃·霍维茨教授,是一个研究小线虫发育的专家。小线虫通体透明,用显微镜可以观察到它发育过程中细胞的变化。一条线虫有900多个细胞,其中131个会在发育过程中死亡。有趣的是,这131个细胞死亡的时间在不同的小线虫的发育过程中是相同的,这说明这131个细胞的死亡是受遗传基因控制的。

  细胞不为人知的生死,蕴含了生命无穷的奥秘。

  袁钧瑛也由此进入细胞死亡研究领域,在哈佛和麻省理工这两所世界一流的大学里,她得到了最严格的科学训练。“我们那时很拼命,每天总是要把可以做的实验全部做完才回去,”袁钧瑛说。在鲍勃领导的实验室中,袁钧瑛发现了线虫细胞的死亡基因,这是在所有的生物中发现的第一个控制细胞死亡的基因。

  1989年,袁钧瑛哈佛博士毕业。博士毕业后的袁钧瑛,曾打算申请做博士后,以继续研究细胞凋亡在人类、老鼠中有没有类似的情况。因为当时科学界对线虫细胞死亡基因的发现有严重的争议:线虫只有900多个细胞,而哺乳动物、人的细胞要多得多,线虫细胞死亡机理的发现,对哺乳动物和人来说究竟有没有价值?

  这时,正巧麻省总医院要建一个心脏研究中心,研究包括“减少心肌梗死后心肌细胞死亡”等课题,听说袁钧瑛有志于人的细胞凋亡机理的研究,于是聘请她成立一个实验室。没有做过博士后,就有一个自己的实验室,这在科学家的成长过程中也是非常少见的。

  3年后,袁钧瑛领导的实验室就发表了两篇重要的研究论文,其中一篇是《线虫的细胞死亡同源基因在调控哺乳动物细胞凋亡中的作用》。这一发现证明了她在导师鲍勃领导的实验室中完成的博士论文关于发现线虫细胞死亡机理的广泛意义。这一研究成果也引起了诺贝尔奖基金委员会的关注。当时,年仅35岁的她应邀去诺贝尔基金委员的论坛作学术报告。

  1996年,她成为哈佛医学院的副教授。2000年升为哈佛大学医学院的终身教授。哈佛升正教授的程序是极为严格的:首先,本系的所有教授要讨论通过:再要征询全世界同一领域的10多名顶级专家学者的意见,这些专家学者必须书面回信充分肯定被推荐人的工作价值以及在行业中的领先地位,并听取10多位哈佛大学外系教授的意见,最后才提交校董会批准。这一评审办法,确实保证了哈佛教授鲜有滥竽充数的“南郭先生”。

  仅仅8年,袁钧瑛就从一名助理教授升为终身教职的正教授,并且成了哈佛医学院第一位亚裔的女性正教授。

  从细胞分子层面上攻克阿尔茨海默病

  “阿尔茨海默病(老年痴呆症)简单来说可以分为两种:一种是发病年龄在四五十岁左右的早老性痴呆症;另一种是人真的进入老年期后患上的老年痴呆症。统计显示,不同种族的人在年过85岁以后,都会有三分之一的人患老年痴呆症。”袁钧瑛告诉记者,“过去,医药界认为这两种老年痴呆症是一样的,但至今未能成功研制出治疗老年痴呆症的新药。我认为这两种老年痴呆症的细胞凋亡机理是不一样的,所以我们正在研制新药。”

  希望能从细胞分子的最基本的层面上,对治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等有所突破,是袁钧瑛现在全力攻克的科研难关。二十多年来,袁钧瑛以化学生物学的方法,首次发现了调控细胞坏死的关键蛋白RIPK1及其小分子抑制剂,并在国际上首次为程序性细胞坏死命名。这一发现颠覆了坏死作为被动型死亡的传统观念,其命名得到了国际生物学界的广泛认同。迄今为止,她在国际科技顶级期刊发表了200多篇论文,被国际同行的引用超过7万次,引用指数为106,即每篇论文至少被106篇文章引用,这是国际顶级科学家的引用数。

  2012年,袁钧瑛接受中组部邀请以“顶尖千人”身份,领衔组建了中国科学院生物与化学交叉研究中心并出任中心主任。上月,记者采访她时,正赶上交叉中心举办新招聘的研究生夏令营。“我希望能把我们当初哈佛神经生物系的学习研究氛围带到这里来,让这些从世界上顶级实验室来的年轻人能思维碰撞,激发出发明的火花。”她说。

  让中国的年轻学子尽快地赶上世界的先进水平,是袁钧瑛的一大心愿。

  “在我自己的成长道路上,就受惠于很多人的帮助。中学时期陆载阳老师就是其中一个,”袁钧瑛说。1977年,她从上海五十四中学毕业后分到上海一家纺织机械厂当工人,陆载阳认定她要上大学,不仅提前4个月告诉她国家要恢复高考,而且从贴着封条的学校图书馆为她“偷”出数理化教科书来学习。全凭自学,她4个月里做了教科书上所有的习题,成为1977年高考上海理科状元。

  复旦毕业后,她又一次以第一名的成绩考取了上海第一医学院的研究生。

  袁钧瑛的母亲是一医的中药植物分类教授,她父亲是一医的解剖学教授,而她爷爷是一医的二级教授。做个医生,曾是她母亲对女儿最大的心愿。

  袁钧瑛10岁那年,正是“文革”动乱时期。一天,学校要批斗“反动学术权威”———她的爷爷,还勒令她的父亲去批斗会上发言。结果,她父亲走到半路,因过度紧张而晕厥在地。送到中山医院病房,又正赶上所有的医生被打成“牛鬼蛇神”,只能打扫卫生,由原来的护士“造反”给病人看病,结果把她父亲的药配错了。

  “我父亲躺在病床上,看见中山医院院长拿着扫帚簸箕进病房,父亲已经感觉人很不好,就求院长说:‘你给我看看病吧’。中山医院当时是一医的附属医院,两人都认识,但院长是‘靠边站’的‘走资派’和‘反动学术权威’,怎么敢当着押解他的‘造反派’再为他看病? 只能摇摇头一言不发地走了。”

  两周后,年仅40岁的父亲就因医院用错药而不幸辞世。

  今天,她愿意为中科院培养青年才俊,从情感深处来说,就是不希望悲剧重演。

  “如果要让我重新选择一遍学术生涯,我还是会选择研究生物医学。因为做生物医学领域的科学家实在太有趣了:你要发现一个别人没有发现过的有趣的问题,然后自己来寻找最合理的答案。就像大自然在森林里为人类预设了很多谜语,你先要在森林里找到谜语,然后再全力以赴地寻求谜底。当你历尽千辛万苦走出森林时,谜底就在前方闪耀,而这个谜底可以帮助到世界不同国家和地区的所有人。”袁钧瑛说。

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